年美国临床肿瘤学会泌尿生殖系统肿瘤研讨会（ASCOGU）2月13-15日在加州旧金山举行，该会议由美国临床肿瘤学会（ASCO）、美国放射肿瘤学会（ASTRO）和美国泌尿肿瘤学会（SUO）共同主办，聚焦在GU恶性肿瘤的临床诊疗和学术研究相关领域。膀胱癌是起源于膀胱尿路上皮的恶性肿瘤，是泌尿系统最常见的恶性肿瘤之一。今天小编整理了ASCOGU会议在膀胱癌领域的主要进展。
膀胱癌最佳研究：从放射肿瘤学角度
在ASCOGU会议上，南加州大学放射肿瘤学家莱斯利·巴拉斯（LeslieBallas）从放射肿瘤学的角度介绍了过去一年在膀胱癌研究领域中最具影响力的一些文章。第一项研究[1]BC是一项3期临床试验，纳入例cT2-4aN0M0肌肉浸润性膀胱癌（MIBC）患者，随机分为放化疗（RT）和不化疗。该队列的中位年龄为72岁。该研究的重点是健康相关的生活质量和患者相关的试验结果。在两个治疗组中，治疗结束时生活质量均显著下降，但恢复到基线并在五年的随访中得以维持。比较接受全膀胱与减少RT的患者时，观察到相似的结果。在治疗结束时，尿失禁、尿频、排便和腹泻的特定结局均恶化，但也恢复到基线并在五年的随访中得以维持。得出的结论是，同时进行化疗（5-FU，丝裂霉素-C）不会对与健康相关的生活质量产生重大负面影响。第二项研究[2]，MIBC的转录谱分析已鉴定出分子亚型（腔，基底），可预测有无新辅助化疗的根治性膀胱切除术的结果。目前尚不清楚分子亚型是否可以预测对RT的反应。在这项令人感兴趣的研究中，研究人员进行了完整的转录组基因表达谱分析，以使用分子亚型对三联疗法（TMT）患者进行分类，并评估了免疫和基质基因特征与临床相关终点之间的关联。该队列包括例接受TMT，例接受新辅助化疗和根治性膀胱切除术的患者，以及接受不进行新辅助化疗的膀胱切除术患者的TCGA队列。这项研究的主要发现是，接受TMT的患者在病理学完全缓解或总生存率（OS）方面无显著差异。TMT后，T细胞炎症和较高的IFN-γ标记得分与疾病特异性生存期改善有关。尽管在接受或不接受新辅助化疗的膀胱切除术患者中高表达与较差的OS有关，但间质浸润信号与TMT队列的结局无关联。RT作为老年患者MIBC治疗方式的安全性和有效性尚未有满意的定义。在放射肿瘤临床中发现了不适合手术和基于顺铂化疗的老年患者。BC中只有11％的患者年龄超过80岁，只有3％的患者有ECOG2。Ballas博士强调了过去一年中进行的两项单臂研究，评估了老年尿路上皮癌患者的放疗（下图），得出结论认为，单纯的普通放疗可以对不适合化疗的老年患者实现局部控制。第三项研究[3]讨论了Pembrolizumab在转移性尿路上皮癌中进行序贯与伴随立体定向身体放疗（SBRT）的1期试验。每三周mgPembrolizumab，并将cGySBR的三部分转移至一个转移灶。主要结果为*性，次要终点为疗效。A组的6/9患者、B组的9/9患者发生了1-2级不良事件。B组仅发生1次3级事件（淋巴细胞减少）。A组患者无客观反应，而B组9例患者中有4人有客观反应，包括1人完全反应。两组之间的无进展生存率相似，但是B组的总体生存期（12.1个月）比A组（4.5个月）长。
膀胱癌最佳研究：从泌尿外科学角度
ASCOGU会议上，西北大学费恩伯格医学院的约书亚·米克斯（JoshuaJMeeks）博士，从泌尿外科角度介绍了过去一年中最具影响力的膀胱癌研究。近年来，基于转录组的肌肉浸润性膀胱癌（MIBC）亚分类中进行了许多尝试。在过去的一年中，尝试多种分类方法的负责人，共同达成了一个MIBC分子分类的共识[4]。结果是六个分子定义的亚型，如下所示。除了表达谱外，论文还定义了各种亚型的致癌驱动因素、基质和免疫浸润、临床特征和预后信息。米克斯博士认为，现在有了利用这些亚型为临床试验设计提供信息的令人兴奋的机会。以下幻灯片概述了亚型和潜在的亚型特异性治疗注意事项。为此，第二篇论文[5]试图探讨分子亚型是否可以为治疗决策提供依据。具体来说，腔内MIBC肿瘤在根治性膀胱切除术之前是否需要新辅助治疗，研究人员对来自7个机构未接受新辅助化疗的例MIBC患者的根治性膀胱切除术标本进行了GenomeDx测试。与cT1/2非管腔亚型的患者相比，cT1/2管腔亚型患者在膀胱切除术中的分期率显著降低（34％vs51％；p=0.02）。在多变量分析中，与非管腔相比，管腔内肿瘤的分期明显降低，管腔疾病患者的因因死亡率也大大降低。该数据不能用于暗示管腔亚型患者不需要新辅助化疗。该数据是回顾性的、未经验证的，值得注意的是，管腔和非管腔亚型的淋巴结阳性率相似（21％vs26％；p=0.4）。下一项研究[6]评估了“原发性”MIBC和“继发性”MIBC（始于非MIBC并复发于MIBC的疾病）之间的基因组差异。与原发性MIBC相比，继发性MIBC的ERCC2、TP53和RB1改变率较低，CDKN2A和FGFR3改变率较高。临床上，继发性MIBC的无复发生存率、特定原因生存率和对新辅助化疗的反应较差。是否可以更好地理解继发性MIBC的基因组以改善结果仍有待观察。下一篇文章[7]讨论了序贯吉西他滨和多西紫杉醇作为非肌肉浸润性膀胱癌挽救疗法的多机构研究。该队列包括7个机构的名患者；先前BCG诱导的中位数为2；60％为膀胱切除术候选人；疾病分期为：39％CIS，13％TaLG，26％TaHG，21％T1，63％CIS。2年无复发生存率为46％。米克斯博士将此归因于最近发表的对卡介苗无反应的患者使用pembrolizumab的数据，该数据报道在3个月时完全反应率为40％。一项正在进行的试验（NCT）正在将这些方法结合用于检测在BCG无反应的患者中同时灌注吉西他滨和静脉滴注pembrolizumab的效果。MIBC泌尿外科治疗的一个未解决问题是，扩大盆腔淋巴结清扫术（ePLND）是否优于有限盆腔淋巴结清扫术（PLND）。研究人员在一项针对例患者的前瞻性随机试验中评估了这个问题，检验了ePLND的5年无复发生存率为65％的假设，而有限的PLND为50％。两组的临床和病理特征，包括淋巴结状态和边缘、辅助化疗率也相似。在5年时，有限PLND组的无复发生存率为59％，ePLND组的无复发生存率为64％，未达到显著性阈值。此外，ePLND组的淋巴囊肿比率明显更高（8.6％比3.4％；p=0.04）。但是，与有限的PLND相比，该研究不支持ePLND的更好结局，因此正在进行一项大型研究（SWOGS-），进一步为该问题提供信息。最后一篇论文[8]探讨了来自两个机构的37例患者上尿路尿路上皮癌（UTUC）的基因组情况。最常见的改变是KMT2D和TP53，其发生率与膀胱癌相似。UTUC中第三个最常改变的基因是FGFR3，其发生率明显高于膀胱癌（30％比13％）。尽管UTUC与Lynch综合征相关，但观察到错配修复基因被下调，最主要的突变特征是APOBEC，而不是错配修复缺陷。表达谱表明，UTUC主要是腔亚型，具有“冷”肿瘤微环境。米克斯博士总结了以下几点：（1）肿瘤亚型是描述MIBC的一种方法，包括分化和未分化的上皮、基质和免疫细胞。临床试验可将亚型作为肿瘤分类的一种方法；（2）原发性和继发性MIBC在遗传上是不同的，可能会受益于不同的全身治疗；（3）扩大盆腔淋巴结清扫似乎并不比有限的盆腔淋巴结清扫更有效；（4）膀胱内吉西他滨-多西他赛似乎对卡介苗无反应的肿瘤非常有效。
膀胱癌最佳研究：从医学肿瘤学角度
ASCOGU会议上，华盛顿大学医学院的肿瘤学家佩特罗斯·格里瓦斯（PetrosGrivas）博士，从医学肿瘤学角度介绍了过去一年来膀胱癌研究领域中最具影响力的研究。第一组研究集中于肌浸润性膀胱癌（MIBC）患者的新辅助免疫治疗。基于顺铂的组合新辅助化疗可改善MIBC的无病生存期和总生存期。相比之下，围手术期非顺铂治疗尚无益处。格里瓦斯博士讨论了两项评估MIBC新辅助环境中免疫疗法的研究，重点是这些人群的生物标志物分析。PURE-01是一项开放性单臂II期临床研究[9]，评估了具有不同组织学特征的MIBC患者新辅助性pembrolizumab治疗的效果。非病理组织学优势患者的病理完全缓解率（pCR）（53％）显著高于纯尿路上皮癌（39％）或优势变异组织学（16％）。值得注意的是，在大多数组织学亚型中，高肿瘤突变负担（TMB）和PD-L1表达均与较高的pCR发生率相关。
(图：tmb和cps值的比较)
ABACUS是一项单臂II期研究[10]，评估了MIBC男性新辅助治疗atezolizumab。29％的患者发生了pCR。有趣的是，在这一队列中，TMB和PD-L1均与pCR均无显著相关性，而CD8肿瘤浸润性淋巴细胞却与pCR相关（p=0.04）。
（图：患者基线特征）
格里瓦斯博士强调了这两项研究的不同生物标志物结果的潜在解释，包括不同的患者人群（用顺铂与不用顺铂，不同比例的组织学比例）、不同的临床阶段、不同的疗法（抗PD1与抗PD-L1）、不同的生物标志物测定以及无法测量的选择和混淆性偏见。第三篇论文[11]评估了无细胞DNA（cfDNA）分析在68例局部尿路上皮MIBC患者中早期发现转移性复发和监测疗效的功效。研究人员在新辅助化疗之前和期间收集了cfDNA，完成新辅助化疗后和膀胱切除术后。在所有时间点上，无法检测到的循环肿瘤DNA（ctDNA）与无复发生存期和总体生存期的显著改善有关。另外，与可检测到的ctDNA患者的0％相比，无法检测到的ctDNA膀胱切除术与较高的pCR率（79％）相关。尽管令人兴奋，但在将这些结果应用于临床实践进行预后和决策之前，需要对这些结果进行前瞻性验证。
(图：ctdna检测的预后价值)
Erdafitinib是一种FGFR抑制剂，一项开放标签的II期研究[12]中对具有预先指定的FGFR改变的局部晚期或转移性尿路上皮癌（UC）患者进行了评估。允许事先免疫治疗。主要终点是总体缓解率，在40％的患者中观察到（总缓解率为3％；部分缓解为37％）。值得注意的是，化疗后有88％的患者进展或复发，有43％的患者接受了两种或两种以上的全身治疗，有79％的患者有内脏转移。高磷酸盐血症是最常见的不良事件，在77％的患者中观察到。其他常见的不良事件包括口腔炎、腹泻和口干。通过FGFR改变状态对患者进行分析，其中FGFR3突变患者的应答率为49％，而FGFR2/3融合患者的应答率为16％。最后一项研究[13]评估了新型抗体药物偶联物enfortumabvedotin对接受过铂类化学疗法和免疫疗法晚期UC患者的疗效。值得注意的是，有90％患有内脏疾病，其中40％肝脏受累，先前治疗的中位数为3。尽管有如此高风险，经过大量预处理的队列，但客观缓解率为44％。很大一部分患者显示出持久反应（9个月），分析的所有亚组均受益，包括肝脏受累的亚组。显著的不良事件包括周围感觉神经病变（40％）和斑丘疹（22％）。
（图：相对基线的变化）
参考文献
[1]HuddartRA,etal.Patient-reportedQualityofLifeOut
