摘要：血小板减少症是卡铂的剂量限制性*性。根据肾小球滤过率（GFR）的变量改变影响游离卡铂曲线下面积（AUC）与所给剂量的线性关系，提出了卡铂按AUC给药的计算方法。目前临床上使用Calvert公式计算卡铂剂量，用Cockcroft-Gault公式计算出的肌酐清除率（CrCl）来代替GFR。但是Cockcroft-Gault公式在临床应用中也存在一些局限性。对卡铂的给药剂量计算策略进行综述，找到最佳剂量的计算方法，以供卡铂在临床合理用药和个体化治疗中参考。
卡铂是第二代铂类抗肿瘤配合物，具有较强的抗肿瘤活性，抗瘤谱与顺铂相同且疗效相近，但肾、耳、神经*性明显较低，剂量限制性*性主要为骨髓抑制[1]。卡铂可单独使用，也可与其他抗癌药联合使用用于治疗卵巢癌、小细胞肺癌、非小细胞肺癌、精原细胞癌、膀胱癌、乳腺癌等。卡铂主要通过肾脏排出，在给药后24h内，63%～73%的药物被排泄到尿液中。卡铂清除率与肾小球滤过率（GFR）直接相关。动物实验表明，卡铂的肾脏清除完全由肾小球滤过完成，无肾小管的参与时胆汁排泄低于2%。因此研究者推荐按照GFR调整卡铂剂量。Calvert等[2]提出，静脉给卡铂后，血小板最低值与游离卡铂曲线下面积（AUC）相关。因此，根据GFR的变量改变影响游离卡铂AUC与所给剂量的线性关系，提出了卡铂按AUC给药的计算方法。这样计算出的卡铂剂量可取得最大疗效并避免不可耐受的*性。
卡铂的剂量限制*性主要是骨髓抑制，血小板减少较粒细胞减少更为严重。卡铂无明显肾*性，但治疗前肾功能状况却能显著影响卡铂所致血小板减少的程度。卡铂的使用剂量需要根据患者GFR值采用Calvert公式计算[3]。通过铬-51-EDTA排泄量（51Cr-GFR）测定的GFR值被认为是肾功能评估的金标准。但由于51Cr-GFR的临床应用受到成本和可用性的限制，因此许多医生用Cockcroft-Gault公式计算出的肌酐清除率（CrCl）来代替GFR，然后使用Calvert公式计算卡铂剂量，即卡铂剂量（mg）＝所设定的AUC（mg·mL?1·min?1）×[肌酐清除率mL·min?1）＋25］。但是Cockcroft-Gault公式在临床应用中存在一些局限性：（1）将超重、肥胖患者的实际体质量代入公式后计算出的卡铂剂量偏大，增加卡铂过量导致严重血小板减少的风险。（2）当CrCl＞mL/min时卡铂剂量是否需要封顶？（3）对于肾功能不全的患者如何确定卡铂的给药剂量？国内外关于这些问题也存在争议，为了解决这些问题，本文进行了卡铂按AUC计算剂量的计算方法综述。
1Cockcroft-Gault公式
肌酐是一种肌酸代谢的终末产物，是由磷酸肌酸通过脱磷酸基，并闭合成环从而形成的一种内脱水物，血肌酐（serumcreatinine，Scr）一般认为是内生血肌酐，是人体肌肉代谢的产物。血中肌酐的浓度主要与肾小球滤过率有关，因而血清肌酐浓度的测定是评价临床肾功能的重要指标[4]。CrCl需测定血液、尿液中肌酐水平和收集24h尿量计算。由于尿液的收集经常不准确、麻烦，因此CrCl常被预测方程代替[5]。
肌酐清除率＝UV/P
U为尿肌酐的质量浓度，V为24h尿量，P为血清肌酐的质量浓度
Janowitz等[6]发表了一个基于名癌症患者的新肾小球滤过率估计模型。与经典模型相比，经体表面积调整的CKD-EPI被确认为预测GFR的更准确的模型，但仍然需要进一步的研究来确认CKD-EPI模型对癌症患者肾小球功能测量的有效性，并建立一个公认的标准。虽然已经提出了多种公式，但没有一个公式能够足够、准确地取代51Cr-GFR。
通过51Cr-GFR测定的GFR被认为是肾功能评估的金标准，并以此开发出卡铂使用剂量的Calvert公式。51Cr-GFR的临床应用受到成本和可用性的限制，这项研究技术要求高，需要核医学部门的参与。因此，临床实践中往往使用血清肌酐估算GFR，一般根据Cockcroft-Gault公式进行计算[7]。一些临床医生特别是妇科肿瘤学方面的医师倾向于使用Jelliffe公式估算CrCl，这是因为在制定用于妇科癌症的卡铂治疗的许多试验中，是根据Jelliffe公式来计算卡铂剂量。然而，在年2月，妇科肿瘤学小组（GynecologicOncologyGroup，GOG）改变了计算卡铂剂量的策略，统一推荐对所有患者通过Cockcroft-Gault公式来估算CrCl。
FDA推荐使用Cockcroft-Gaut公式估算GFR。此外还有其他公式可以计算GFR，如Jelliffe、Wright、Martin的公式，但Cockcroft-Gaut公式是偏差最小、最精确的测量方法，CrCl计算公式如下：
男性CrCl（mL·min?1）＝｛1.23×[－年龄（岁）]×体质量（kg）｝÷血肌酐（μmol·L?1）
女性CrCl（mL·min?1）＝｛1.23×[－年龄(岁）]×体质量（kg）×0.85｝÷血肌酐（μmol·L?1）
明确患者的年龄、体质量、血肌酐，代入公式即可得出CrCL[8]。需要注意血肌酐国际单位为umol/L，若为常用单位mg/dL，则需要换算，即1mg/dL=88.4μmol/L。
2Cockcroft-Gault公式中的体质量变量
在Cockcroft-Gault公式中，体质量是计算CrCl的变量之一。这可能会导致超重和肥胖患者对CrCl的预测过高，因为肥胖患者较高的体质量主要是由于较高的脂肪质量，而公式中的体质量因子被假定为反映肌肉质量。临床证据表明，在Cockcroft-Gault公式中使用实际体质量会导致超重和肥胖患者存在严重卡铂过量的风险。
根据世界卫生组织（WHO）的数据，年，世界上约13%的成人肥胖，39%的人超重[9]。关于正在接受化疗的癌症患者的超重和肥胖，这些患者中大约30%可能超重，6%～19%可能肥胖。因此，卡铂在肥胖或超重患者中的剂量计算问题在临床实践中经常出现，对于用Cockcroft-Gault公式估算ClCr的公式中使用哪种体质量目前存在争议：实际体质量（actualbodyweight，ABW）、理想体质量（idealbodyweight，IBW）、调整后的理想体质量（adjustedidealbodyweight，AIBW）[10]。美国临床肿瘤学会（AmericanSocietyofClinicalOncology，ASCO）和GOG的建议也存在差异，ASCO建议肥胖或超重患者使用ABW给所有化疗药物，但GOG建议使用AIBW计算肥胖和超重患者的卡铂剂量，即对于体质量指数（BMI）＞25的患者，建议采用AIBW。计算公式如下：
AIBW＝IBW＋0.4×（ABW－IBW）
男性IBW＝49.9＋0.89×[身高（cm）－.4]
女性IBW＝45.4＋0.89×[身高（cm）－.4]
根据体质量的不同，CrCl的估计可能会有所不同，特别是在肥胖或超重的患者中。
3关于Cockcroft-Gault公式中的体质量变量的临床研究
Ekhart等[11]对例患者（个疗程，共个样本）使用卡铂的药动学数据分析表明：（1）AIBW是Cockcroft-Gault方程中使用的最佳体质量。（2）基于人群卡铂平均清除率（8.38L/h＝mL/min）的剂量（卡铂剂量＝目标AUC*卡铂清除率）将减少肾功能正常的超重和肥胖患者的卡铂剂量过量风险。
Cuesta等[12]在一项回顾性队列研究中评估了86例使用卡铂治疗的患者的BMI与疗效和*性的关系。队列包括肥胖/超重患者和正常体质量患者，通过总生存率、无进展生存率和有效率来衡量疗效。*性通过剂量减少和化疗周期延迟的比例来衡量，使用了双变量和多变量分析，结果表明肥胖和超重癌症患者在疗效和*性方面与正常体质量的癌症患者比较没有统计学差异，这些患者使用实际体质量代入Cockcroft-Gault公式进行估算CrCl，进而使用Calvert公式计算出卡铂剂量治疗。并且认为肿瘤类型和治疗意图是导致肥胖、超重组患者预后不良的原因，而不是BMI本身。超重和肥胖患者应使用ABW接受卡铂剂量，因为适当减少剂量不会增加过量相关*性的风险。
Cuesta-Grueso等[13]对西班牙家药房服务机构卡铂的给药剂量进行了调查分析，结果表明，医院都使用Calvert公式计算卡铂剂量，肾小球滤过率由公式估算，最常见的是Cockcroft-Gault公式（80.7%）。医院（91.9%）对卡铂的剂量设置了上限：54.8%的医院将CrCl限制在mL/min，11.3%的医院将CrCl设为上限，19.3%的医院将CrCl和血肌酐都设为上限，调整后理想体质量的使用在肥胖者中增加，特别是在病态肥胖症患者中。HOPA调查显示，AIBW医院医院更普遍（46.5%）。
周陶然[14]将51例患者的ABW、IBW分别代入Cockcroft-Gault公式，研究两者计算肌酐清除率的准确性，结果表明正常体质量患者采用ABW更好，超重、肥胖患者采用IBW更好。BMI越大，即采用理想体质量计算的优势越明显。
4当Cockcroft-Gault估计的Cockcroft-Gault大于mL/min时，卡铂的剂量是否需要封顶
年，美国国家癌症研究所建议Calvert公式中的GFR值不应超过mL/min，从而限制了卡铂的剂量。然而，也有一些研究表明，某些患者的实际GFR确实超过mL/min，因此，限制这些患者的卡铂剂量可能会导致低估卡铂的AUC。Morrow等[15]进行了一项单中心的回顾性研究，评估Cockcroft-Gault估计CrCl大于mL/min的患者接受封顶剂量、非封顶剂量卡铂暴露前后血小板计数的变化。研究表明，接受无封顶卡铂治疗的患者与接受封顶卡铂治疗的患者相比，卡铂治疗前后的血小板计数有较大的差异，但是*性没有差异。对这一类患者群体设定剂量上限可能会导致较低的AUC，而不是预期的AUC目标，这最终可能导致治疗结果的不达标。
在年，ASCO指南要求用Calvert公式计算卡铂剂量时，GFR的上限为mL/min[16]。在第一期精原细胞瘤的治疗中，获得足够剂量的重要性得到了强调，其中卡铂AUC＝7作为单剂是一种有效的辅助治疗。然而，卡铂剂量不足10%几乎是复发率的两倍[17]。高剂量的*性与临床相关性很小，而主要与是否联合其他化疗药、患者的敏感性等有关。按照Calvert公式给药，在患者可耐受的前提下，提高卡铂的剂量能获得较接近理论值的AUC实测值，从而能更好地发挥疗效[18]。
在卵巢癌的临床试验中，使用51Cr-GFR预测的AUC＝6的卡铂剂量与使用上限为mL/min的CG-GFR的AUC＝6具有一致的相关系数0.71（95%CI为0.67～0.75），虽然较差，但与其他公式比较是最好的，没有公式能够提供足够准确的GFR估计值来代替51Cr-GFR。使用CG-GFR时卡铂常规剂量为AUC＝6，上限为mL/min。这种方法没有引起患者血小板的明显减少，因此可以认为它是安全的。然而，与金标准51CrGFR相比，CG-GFR（上限为mL/min）的使用分别导致18%的患者约mg卡铂剂量不足和23%的患者约mg卡铂剂量过量，且这是不可预测的。因此建议采用具有AUC＝6的51Cr-GFR作为新的临床标准，当51Cr-GFR不能使用时，建议将CG-GFR上限控制在mL/min[7]。
5肾功能不全患者卡铂剂量的计算
Calvert公式是从肾小球滤过率为60～mL/min的患者中得出的，目前尚不清楚该公式是否可以用于计算严重肾功能不全患者卡铂的最佳和安全剂量。卡铂是并发肾功能不全患者癌症化疗的基本药物，此外慢性肾脏疾病患者患癌症的风险比普通人群更高，因此，卡铂的最佳剂量是提高药物疗效的关键，特别是对肾功能不全和需要维持性血液透析的患者。
Oguri等[19]对9名晚期癌症的日本成人患者进行药动学分析，根据估算GFR的公式计算出他们的GFR低于30mL/min/1.73m2，正在接受血液透析的患者GFR假设为0，在卡铂输注结束23h后开始血液透析。结果表明对于患有严重肾功能不全的患者，Calvert公式会高估卡铂清除率而导致卡铂过量。
Calvert公式中与非肾脏清除率密切对应的常数值25可能略高，至少对日本普通成年患者来说是这样，他们的体型比最初推导出Calvert公式的高加索患者要小。Shimokata等[20]在对21名肾功能正常或接近正常的日本患者进行的卡铂药动学研究中发现：Calvert公式高估14%的卡铂清除率，实际的AUC（mg/mL）比目标AUC（mg/mL）高出12%。因此建议修改公式，用非肾清除率15代替25，但进一步“微调”个体化剂量的临床影响尚不确定。
6小结
卡铂是根据肾功能给药的，虽然使用CrCl估计GFR的方法方便和容易获得，但围绕评估肾功能的合适方法以及最佳剂量的争议仍在继续。
GOG建议采用AIBW而非ABW来计算超重、肥胖患者的GFR。大部分研究也表明，当根据AIBW估算CrCl或卡铂清除率时，超重、肥胖患者的剂量调整效果更好。尽管ASCO建议肥胖或超重患者使用ABW给所有化疗药物，Grueso等也认为超重和肥胖患者应使用ABW接受卡铂剂量，并且认为肿瘤类型和治疗意图是导致肥胖、超重组患者预后不良的原因，而不是BMI本身。但在癌症患者特别是晚期癌症患者中，营养不良和高分解代谢是常见的疾病，这些情况会导致血清肌酐下降，高估CrCl，增加严重中*的风险。因此对于晚期癌症的超重、肥胖患者采用AIBW是很有必要的，而对于施行新辅助治疗的肾功能正常的超重、肥胖早期癌症患者可采用ABW，但是在追求疗效的前提下也要
