在上月刚结束的ASCO大会上公布的KEYNOTE-III期临床试验最新结果显示，与舒尼替尼单药相比，PD-1单抗联合阿昔替尼的组合疗法一线治疗晚期肾细胞癌（RCC）患者，可显著延长无进展生存期（PFS）和总生存期（OS）。本期达伯院专栏邀请到医院第五医学中心南院区的陈立*教授为我们解读KEYNOTE的更新。
陈立*教授
医院第五医学中心南院区
研究结果显示，在至少23个月的随访中，舒尼替尼组中位OS为35.7个月，而派姆单抗联合阿昔替尼组目前仍未达到，在意向性人群中，免疫联合组治疗可降低死亡风险达32％（HR，0.68;95％CI，0.55-0.85;P.）。免疫联合组1年和2年OS率分别为90％和74％，舒尼替尼组分别为79％和66％。免疫联合组一线治疗晚期RCC，在ITT人群中的中位无进展生存期（PFS）为15.4个月，而舒尼替尼为11.1个月，可降低疾病进展或死亡的风险达29％（HR，0.71；95％CI，0.60-0.84；P.0）。免疫联合组的1年和2年PFS率分别为60％和38％，而舒尼替尼组分别为48％和27％。
“这些最新的结果继续支持PD-1单抗+阿昔替尼作为既往未接受系统治疗的晚期RCC患者的标准治疗，”陈立*教授说。年4月，根据KEYNOTE-的早期分析，FDA批准派姆单抗和阿昔替尼联合用于一线治疗晚期RCC患者。在这些数据中，与舒尼替尼相比，免疫联合方案显着改善了总缓解率（ORR），无进展生存期和总生存。KEYNOTE临床研究中，纳入患者的中位年龄为62岁；73％的患者为男性，27％为女性。按国际转移性肾细胞癌数据库联合会（IMDC）风险组对患者进行了分层。共有31.2％的低危患者，56.2％的中危患者以及12.6％的高危患者。另外，有18.2％的患者有肉瘤样特征，60.7％患者PD-L1合并阳性评分为1或更高，四分之三的患者（75.1％）具有2个或更多的转移部位。共有83.4％的患者接受过肾切除术。该试验的主要终点是ITT人群的OS和无进展生存期（PFS）。次要终点是ITT人群中的ORR，以及应答持续时间（DOR）和安全性。
首次中期分析中，数据截止日期为年8月24日，至少进行7个月的随访。在本次ASCO大会报道的分析中，到数据截止日最少随访23个月。最新结果显示，PD-1单抗联合阿昔替尼组中22.8％的患者仍在继续治疗，而72.7％的患者已停止治疗。在舒尼替尼组，继续治疗和停止治疗的患者分别为17.9％和82.1％。免疫联合阿昔替尼组终止治疗的患者（n=）中有54.5％接受了后续治疗，舒尼替尼组中这一比例为69.3％（n=）。免疫联合组的后续治疗方案包括任意PD-1/PD-L1抑制剂（8.0％），任何VEGF抑制剂（49.0％）和其他（15.1％）药物。对于舒尼替尼组患者，后续治疗中有48.4％使用PD-1/PD-L1抑制剂，45.6％接受了VEGF抑制剂，15.5％接受了其他治疗。陈立*教授说：“患者可能由于多种原因未接受后续治疗。他们可能不需要治疗，可能免疫应答较强，或维持治疗，或在治疗间歇期。他们可能病得很重以致无法接受治疗，或者所处的医疗条件让他们无法获得足够的后续治疗。”最新的分析结果显示，PD-1单抗联合阿昔替尼一线治疗晚期肾癌，在ITT人群中确认的ORR为60.2％，而舒尼替尼组为39.9％。免疫联合组中有完全缓解（CR）率为8.8％，部分缓解（PR）率为51.4％，疾病稳定（SD）率为23.1％，另外有11.3％的疾病进展（PD）率。在舒尼替尼组，CR率为3.0％，PR率为36.8％；SD率为35.0％，PD率为17.2％。免疫联合组和舒尼替尼组的中位DOR分别为23.5个月（范围1.4+至34.5+）和15.9个月（范围2.3至31.8+）。“研究者通过长期跟踪观察发现，OS曲线保持分离。OS差异仍具有统计学意义，”陈立*教授解释ITT人群中的OS数据。“24个月的生存分析很重要。这是该研究中的患者停止接受PD-1单抗输注的时间，并且根据方案他们被允许继续接受两种疗法或单独接受阿昔替尼治疗。进一步评估超出此临界值的数据对于了解该患者人群免疫治疗后无输注治疗的生存意义至关重要。”此次更新还包括了不同IMDC风险组的OS，PFS和ORR。在低危患者中，免疫联合组暂未看到显著获益。两个治疗组均未达到中位OS（HR，1.06；95％CI，0.60-1.86）；免疫联合组的中位PFS为20.8个月，舒尼替尼组的中位PFS为18.0个月（HR，0.79；95％CI，0.57-1.09）。免疫联合组的ORR为69.6％，包括11％的CR率；而舒尼替尼组的ORR为50.4％，CR率为6％。陈立*教授表示：“有几个原因。其中一种可能是低危患者不会从免疫联合疗法中受益。但另一个潜在的可能是，随着时间的流逝，低危患者不同治疗方案的两组生存曲线可能会分离。”在IMDC中/高危亚组中，免疫联合治疗的获益更为明显。舒尼替尼组中位OS为28.9个月，PD-1联合组目前未达到（HR，0.63；95％CI，0.50-0.81）。另外，免疫组和舒尼替尼单药组的中位PFS分别为12.7个月和8.3个月（HR，0.69；95％CI，0.56-0.84）；免疫联合组的ORR和CR率分别为55.8％和8％，而舒尼替尼组仅为35.2％和2％。在安全性方面，免疫联合组与舒尼替尼组分别有96.3％和97.6％的患者发生任何级别的治疗相关不良事件（TRAE）。其中最常见的是腹泻，高血压，甲状腺功能减退，疲劳，掌-红斑感觉异常，食欲下降，恶心，丙氨酸转氨酶水平升高和天冬氨酸转氨酶水平升高。
免疫联合组的3到5级TRAE略高于舒尼替尼组，分别为66.9％和62.4％。免疫联合组有4例死亡，舒尼替尼组有6例死亡。最常见的不良事件主要与免疫治疗有关，包括甲状腺功能减退和甲状腺功能亢进，发生率与早期报道一致。此外，接受免疫联合治疗的患者中有94％的患者肿瘤负荷降低，舒尼替尼组这一比例为86％。
事后进行了为期6个月的探索性分析，目的是通过KEYNOTE-更新的发现来探索应答深度与生存之间的关系。研究人员汇总了所有随机分组的患者，然后选择了存活至6个月的患者（n=），根据从基线到6个月的最大目标病变减少量，将患者分为不同亚组。在第6个月时，两组中疗效评估为CR的患者均获得了良好的治疗效果。而且，在免疫联合组中，疗效评价接近CR（被认为是肿瘤缩小80％）的患者，其治疗结局几乎与取得CR的患者相似。然而对于仅接受舒尼替尼治疗的人来说，这种患者人群治疗结局是有差异的。
专家简介
陈立*
医院第五医学中心
主任医师、教授、博士生导师
医院第五医学中心泌尿外科主任
原*事医学科学院泌尿疾病诊疗研究中心主任
北京市膀胱过度活动症(OAB)诊治中心负责人
中国首家绿激光培训基地负责人
现任全*泌尿外科学会副主任委员
北京医学奖励基金会泌尿外科分会副主任委员
北京肿瘤学会泌尿外科分会副主任委员
中华医学会泌尿外科分会机器人学组委员
北京医学会泌尿外科分会常务委员
北京医师协会泌尿外科专科医师分会理事
中华实用医学杂志常务编委
全*药物评审专家库成员
全*专业技术考试试题库专家库成员
北京市海淀区医学会医疗事故技术鉴定专家库成员
《中华实用医学杂志》编委
《现代泌尿外科杂志》审稿专家
《微创泌尿外科杂志》编委及审稿专家
在肾脏移植、泌尿系疾患微创治疗及高难度开放手术治疗上经验丰富，熟练掌握肾、输尿管、膀胱、前列腺、腹膜后肿瘤的各种治疗方式。从事泌尿生殖系统恶性肿瘤综合治疗及肾脏移植免疫耐受的临床及基础研究多年，在肾癌细胞免疫治疗及肿瘤微环境改变研究上颇有建树，对肿瘤相关免疫耐受及肿瘤周围环境内DC细胞功能进行一系列研究。
近三年来以第一作者及通讯作者在国内核心期刊发表文章73篇，其中SCI文章6篇。以第一负责人申请课题经费总计余万元，其中包括国家自然科学基金（面上）项目2项；*队十二五课题1项；北京市科委临床特色课题1项；解放*医院院内创新基金2项；中华医学会课题1项；吴阶平医学基金1项。总计培养硕、博士研究生二十余名。
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